中大新聞網(wǎng)訊（通訊員丁東兵）近期，附屬第三醫(yī)院帥心濤、魏波教授團(tuán)隊(duì)在藥劑學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Journal of Controlled release》(IF=10.8)上發(fā)表題為“Nanodrug modified with engineered cell membrane targets CDKs to activate aPD-L1 immunotherapy against liver metastasis of immune-desert colon cancer”的原創(chuàng)性研究成果。
結(jié)腸癌的發(fā)病率目前仍呈上升趨勢(shì)，是常見的消化道惡性腫瘤之一。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式，約25%的結(jié)腸癌患者在確診時(shí)即出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，另有約15-25%的結(jié)腸癌患者在根治性手術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。同時(shí)，肝轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致結(jié)腸癌相關(guān)死亡的主要原因。
免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療在多種晚期實(shí)體瘤中表現(xiàn)出了良好的治療效果。對(duì)于不可切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，免疫治療成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。然而，受制于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)完整（pMMR）型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的特殊免疫微環(huán)境，僅少數(shù)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能從免疫治療中受益。探索新的協(xié)同治療模式、增敏結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者免疫治療效果是臨床亟需解決的瓶頸問題。
研究示意圖
為明確MSS/pMMR結(jié)直腸癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移對(duì)ICB治療響應(yīng)率低的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)首先分析不同微衛(wèi)星狀態(tài)下結(jié)腸癌及肝轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境特征：與MSI-H型結(jié)腸癌相比，MSS/pMMR結(jié)腸癌原發(fā)灶為浸潤(rùn)排除型免疫微環(huán)境且MSS/pMMR肝轉(zhuǎn)移灶具有與原發(fā)灶類似的免疫抑制微環(huán)境，這可能是導(dǎo)致MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)阻斷治療極低響應(yīng)的主要原因。
仿生納米藥物在結(jié)腸癌人源類器官模型中的免疫調(diào)控效能
針對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的免疫抑制微環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除腫瘤細(xì)胞膜表面PD-L1蛋白，提取細(xì)胞膜囊泡，并用其制備工程細(xì)胞細(xì)胞膜修飾的仿生納米藥物，共同遞送細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1/2/5/9抑制劑（CDKi）和PD-L1抗體。該納米藥物通過工程化細(xì)胞膜（CCM）介導(dǎo)的腫瘤同源靶向和PD-L1抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向?qū)崿F(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤的精準(zhǔn)遞送，靶向腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞及腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMC），捕獲G2/M細(xì)胞周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞免疫原性死亡，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤；同時(shí)，抑制TAMC，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增敏MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的ICB治療效果。該靶向治療體系在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（PDX）模型及人源類器官模型中具有同樣的協(xié)同免疫治療效果。
在此項(xiàng)研究中，CDKi介導(dǎo)的免疫激活與ICB治療協(xié)同，顯著增強(qiáng)“免疫荒漠型”結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的免疫治療效果。此外，與使用腫瘤細(xì)胞系來(lái)源的細(xì)胞膜修飾納米藥物的常見方法不同，本研究使用患者來(lái)源結(jié)腸癌原代細(xì)胞膜進(jìn)行仿生修飾，并在多種人源化結(jié)腸癌/肝轉(zhuǎn)移模型中進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)，意味著具有更好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。綜上，此項(xiàng)研究為MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了一種有前景的治療策略，有望改善預(yù)后。
附屬第三醫(yī)院胃腸外科博士后丁東兵、梁榮樸和納米醫(yī)學(xué)中心李錟博士為論文共同第一作者，納米醫(yī)學(xué)中心帥心濤教授和胃腸外科魏波教授為共同通訊作者。該項(xiàng)研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、廣州市科技重點(diǎn)項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金的資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016836592400213X
