中大新聞網(wǎng)訊 3月27日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（下稱“中山一院”）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院研究員王驥團(tuán)隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、遼寧大學(xué)相關(guān)科研團(tuán)隊，研制出全球首個具備抗原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向功能的新型疫苗佐劑，促進(jìn)抗原在細(xì)胞內(nèi)的“最后一公里”遞送，顯著提升傳染病預(yù)防性疫苗和腫瘤治療性疫苗的效果。
該研究成果于3月27日發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。
為抗原遞送設(shè)計“導(dǎo)航車”
疫苗是傳染病最經(jīng)濟(jì)有效的防治措施，也是腫瘤等慢病最具潛力的治療手段。然而，現(xiàn)有預(yù)防性疫苗還無法有效應(yīng)對高變異性的病原體，治療性疫苗還無法根除慢性感染和腫瘤。
在人體免疫系統(tǒng)中，CD8+T細(xì)胞是清除感染細(xì)胞和腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。王驥于2020年發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)能顯著增強疫苗對高變異病毒的防護(hù)效果。
所以，如何誘導(dǎo)高水平的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，關(guān)乎疫苗的效果，也是長期困擾疫苗領(lǐng)域的科學(xué)難題。
“疫苗中的蛋白、多肽類抗原到達(dá)CD8+T細(xì)胞，有‘到達(dá)抗原遞呈細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、激活抗原遞呈細(xì)胞、到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)’3個關(guān)鍵節(jié)點。”王驥介紹，既往研究主要聚焦于設(shè)計新佐劑激活抗原遞呈細(xì)胞，或者設(shè)計遞送系統(tǒng)將抗原投遞到細(xì)胞質(zhì)中。
可是，抗原遞送到細(xì)胞質(zhì)中呈彌散分布，能否到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)全靠運氣。
研究總結(jié)圖
長期探索中，王驥團(tuán)隊意識到，如何將進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的抗原導(dǎo)航到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，完成“最后一公里”遞送，可能是關(guān)鍵。
打個比方，就像是寄送快遞的過程，既往成果將快遞發(fā)出并送到快遞站，但如何送到收件人的家門口，并未解決。
這是因為，該領(lǐng)域長期缺乏可以完成精準(zhǔn)遞送的“導(dǎo)航車”——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子。
針對這一問題，王驥團(tuán)隊分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的大量潛在靶點后，創(chuàng)新性提出可以針對STING蛋白設(shè)計靶向分子，合成篩選了數(shù)十種小分子，找到一類既可以激活STING又可以將抗原導(dǎo)航到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的小分子——SABER。
并設(shè)計了與之匹配的遞送系統(tǒng)，最終完成對CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)三個關(guān)鍵節(jié)點的“三連擊”，成功將快遞“送貨上門”。
為癌癥防治提供新技術(shù)
與以往的疫苗佐劑相比，這款新型佐劑的優(yōu)勢在哪里？
實驗數(shù)據(jù)顯示，SABER增強CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的能力優(yōu)于對照佐劑5倍以上。王驥介紹，該佐劑在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中均展現(xiàn)了優(yōu)異的預(yù)防和治療效果。
“為癌癥防治提供了一項新技術(shù)。”王驥說，該成果在腫瘤新抗原疫苗中的效果顯著強于臨床研究中普遍采用的疫苗佐劑，可有效治療對“免疫檢查點抑制劑”抵抗的腫瘤，如黑色素瘤等。
而基于SABER技術(shù)的新冠病毒多肽疫苗，可將變異毒株的病毒載量降低100倍。
此外，王驥指出，SABER不但能夠提升細(xì)胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要疫苗佐劑相當(dāng)，甚至更高的增強體液免疫反應(yīng)的能力，為下一代預(yù)防性和治療性疫苗研發(fā)提供了關(guān)鍵的共性底座技術(shù)。
他介紹，接下來團(tuán)隊會努力推動該技術(shù)的成果轉(zhuǎn)化，從肝癌等具有明確抗原的腫瘤入手，并逐步去攻關(guān)惡性腫瘤，提高腫瘤患者生存率。同時，探索該技術(shù)在慢性病毒感染領(lǐng)域的治療性應(yīng)用，最后用于健康群體使用的預(yù)防性疫苗。
“這個過程或許會相對比較漫長，但我們已經(jīng)邁出了關(guān)鍵的第一步。”王驥說。
