中大新聞網訊(通訊員章智琦）細胞膜在面對機械應力，例如血流剪切力時，是如何“撐不住”的？破裂是被動發生，還是可以被主動調控？6月9日，中山大學附屬第一醫院許杰團隊和合作者為這個謎題提供了前所未有的答案。他們發現，一個名為 NINJ1 的跨膜蛋白，是控制細胞膜“脆不脆”的關鍵因子——它就像是調節膜穩定性的“安全閥”，一旦表達升高，細胞膜對機械力的耐受力就下降，輕輕一碰就“炸了”。相關成果發表在國際期刊《自然》上。
一張張可被拉伸的384孔板，撬開了細胞膜破裂背后的“力學密碼”
為了回答“是誰讓細胞膜破掉”的問題，研究團隊原創設計開發了一套高通量細胞拉伸平臺：他們在無底的384孔板底部封裝PDMS彈性薄膜，通過控制氣壓來對每孔細胞施加精準的拉伸；同時，細胞內表達的YFP熒光蛋白作為感應器，一旦膜破裂，YFP迅速被進入細胞內部的氯離子猝滅，從而實現“誰破了、破多少”的快速自動化檢測。
在這個平臺上，研究者對2726個人類多跨膜蛋白進行了siRNA篩選，找出那些能增強或減弱細胞膜在拉伸狀態下的完整性的基因。他們發現，排名第一的基因，是一個此前被認為在程序性細胞中起作用的蛋白：NINJ1。
NINJ1：不僅是“執行破裂”的終結者，更是“決定易裂”的預謀者
NINJ1（Ninjurin-1）這個名字在近年來因其在炎性壞死（pyroptosis）中誘導膜破裂而被廣泛關注。但許杰團隊的研究發現，即使在沒有任何細胞死亡信號的背景下，NINJ1依然能“讓膜變脆”。無論在THP-1、HeLa 還是293T細胞中，只要敲除NINJ1，細胞膜在拉伸應力下就顯著更“抗壓”；反之，如果激活或過表達NINJ1，即使應力水平不高，細胞膜也容易迅速破裂。更關鍵的是，這種破裂不是通過經典凋亡或壞死通路觸發的，而是純粹由膜的力學脆弱性增加所致。這意味著，NINJ1不僅是細胞破裂的“執行者”，還是將細胞置于“易裂狀態”的策劃者。
模擬血流剪切力：在類似生理流體環境中，NINJ1依然掌握“引爆權”
研究團隊進一步使用體外流體刺激裝置模擬體內血流環境，發現在剪切速率達到生理高值（>2000 s?1）時，預處理的THP-1細胞若缺失NINJ1，即使受到強烈刺激，質膜破裂幾率也較野生型大大減低，釋放的雙鏈DNA的等大尺寸DAMP也顯著減少。也就是說，NINJ1 可能是連接“受傷”和“發炎”的那一環：如果沒有它，細胞即使內在處于激活狀態，也不太可能通過機械方式釋放危險信號。
不是“感知”力，而是“制造”脆弱：從通道到裂口的概念性延伸
過去我們談機械感應受體，往往指的是以PIEZO1/2為代表的機械力敏感離子通道，它們通過感知張力變化打開離子通路，引發鈣流和信號轉導。而NINJ1不是傳統意義上的通道，而是能改變質膜的力學屬性——讓膜提前進入“易裂”的狀態。研究人員推測，激活后的NINJ1成為了細胞膜上的脆弱點，通過多種可能性改變細胞膜的局部生物力學特性，降低細胞膜破裂的閾值，這就像給細胞膜局部打上了郵票撕拉孔，這讓細胞膜從原本的“橡皮”變成了“玻璃”，一旦外力觸發，就會發生破裂。
意義不止細胞死亡：新的免疫調控靶點？
在組織應力頻繁變化的生理或病理狀態下——比如創傷、肺部感染、血管損傷、腫瘤浸潤等——細胞膜破裂與否，將直接決定炎癥因子是否釋放，免疫細胞是否聚集，局部組織是否進入持續激活狀態。NINJ1作為一個調控膜破裂閾值的“開關分子”，無疑成為了炎癥和免疫控制的潛在靶點。該研究為治療主動脈夾層、創傷性腦損傷等力學相關疾病提供了新靶點，而針對NINJ1的抗體或小分子抑制劑，或將成為保護細胞膜、減輕組織損傷的新策略；同時其研發的高通量拉伸平臺有望加速機械敏感離子通道抑制劑的開發。
