補(bǔ)體是宿主非特異性免疫的重要組成部分，在清除入侵病原菌中起到關(guān)鍵作用。然而，許多病原菌可抵抗補(bǔ)體的殺菌作用，稱(chēng)為血清抗性。血清抗性菌往往具有耐藥性，故可同時(shí)逃避宿主血清補(bǔ)體和抗生素的雙重殺菌作用，引起難以控制的感染。雖然發(fā)現(xiàn)血清抗性已有100余年歷史，但如何有效控制血清抗性病原菌尚不明朗。
我校生命科學(xué)學(xué)院彭宣憲和李惠教授課題組、彭博教授課題組，與附屬第三醫(yī)院張?zhí)焱薪淌谡n題組、陳壯桂教授課題組等合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌血清抗性機(jī)制與調(diào)控方法，研究結(jié)果新近發(fā)表于Nature Communications （Nature Communications，2019; 10:3325）。
甘氨酸促進(jìn)補(bǔ)體殺菌作用的分子機(jī)制
課題組基于前期在逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性的研究中所創(chuàng)建的重編代謝組學(xué)理論和應(yīng)用（Cell Metabolism, 2015, 21, 249–261; Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115, E1578-E1587），發(fā)現(xiàn)血清抗性菌最重要的代謝特征為甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝通路顯著下調(diào)，采用外源甘氨酸、絲氨酸或蘇氨酸重編細(xì)菌代謝組，可以大大提高對(duì)血清補(bǔ)體的敏感性，同時(shí)也可以提高對(duì)抗生素的敏感性。其主要機(jī)制為外源甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸促進(jìn)三羧酸循環(huán)中α-酮戊二酸的積累，以抑制ATP合酶；同時(shí)高濃度甘氨酸抑制嘌呤通路合成ATP; 使ATP合成的兩條主要途徑同時(shí)受到抑制，導(dǎo)致ATP生成下降；進(jìn)而下調(diào)cAMP/CRP復(fù)合物，上調(diào)細(xì)菌外膜補(bǔ)體結(jié)合蛋白HtrE, NfrA和YhcD表達(dá)。高濃度的甘氨酸還可以增加質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)，促進(jìn)血清補(bǔ)體與補(bǔ)體結(jié)合蛋白的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)血清抗性，實(shí)現(xiàn)血清補(bǔ)體高效殺菌（如上圖所示）。甘氨酸促進(jìn)補(bǔ)體殺菌在人血清、小鼠血清、豬血清、魚(yú)血漿和對(duì)蝦血漿均獲得相似結(jié)果，在BALB/c小鼠和Rag1-/-（無(wú)T- 和B- 細(xì)胞免疫）細(xì)胞缺陷小鼠體內(nèi)也得到證實(shí)，為控制人類(lèi)和動(dòng)物養(yǎng)殖病原菌感染提供了新的思路。
該研究不僅在解決百年難題上取得突破性進(jìn)展，且在機(jī)制上有兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)一條新的能量代謝調(diào)節(jié)通路，二是發(fā)現(xiàn)代謝物可以?xún)?yōu)于基因調(diào)控來(lái)主導(dǎo)物質(zhì)代謝流向。
該研究主要在藍(lán)色糧倉(cāng)科技創(chuàng)新重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)（2018YFD0900501/4）和基金委（U1701235, 31822058, 31770045, 41276145）的資助下完成。我校生命科學(xué)學(xué)院為第一作者單位；生命科學(xué)學(xué)院特聘副研究員程志學(xué)、2014屆博士畢業(yè)生郭昌，附屬第三醫(yī)院陳壯桂教授為共同第一作者；生命科學(xué)學(xué)院彭宣憲、彭博、李惠教授，附屬第三醫(yī)院張?zhí)焱薪淌跒楣餐ㄓ嵶髡摺?/p>
