最近10年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的臨床試驗如雨后春筍般在全世界廣泛開展，產(chǎn)生了大量的高質(zhì)量證據(jù)。基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的多種治療模式，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤療效，為攻克癌癥帶來了曙光。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞表面的具有負(fù)性調(diào)控作用的蛋白小分子（如PD-1, PD-L1, CTLA-4），解除腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制，從而激活自身免疫產(chǎn)生獨(dú)特的抗腫瘤的療效。針對以上負(fù)性調(diào)控分子，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物被成功研制，如抗PD-1的O藥（nivolumab）、K藥（pembrolizumab），抗PD-L1的T藥（atezolizumab），抗CTLA-4的Y藥（ipilimumab）。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在研制和上市方面均得到加速批準(zhǔn)，并能快速應(yīng)用到臨床實踐中惠及廣大腫瘤患者。然而，在得到鼓舞的同時我們不得不考慮一個令人擔(dān)憂的問題：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性研究的進(jìn)展相對落后，在缺乏足夠安全性證據(jù)的情況下使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會為患者帶來療效的同時也帶來風(fēng)險。因此，系統(tǒng)地、全面地、深入地探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性譜特征、毒性事件發(fā)生率、以及安全性排名迫在眉睫。
11月8日，我校腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊最新的一項腫瘤免疫研究結(jié)果在國際著名四大醫(yī)學(xué)綜合期刊之一的The BMJ雜志（2018年影響因子23.26）上在線發(fā)表。
該項大型網(wǎng)狀薈萃分析研究共納入了36項（共15,370人）采用頭對頭比較設(shè)計的II/III期臨床試驗，比較了不同類型、不同藥物、不同劑量的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在安全性方面的優(yōu)劣，詳細(xì)繪制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“毒性與安全性排行榜”。該研究有助于臨床醫(yī)生深入了解不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的毒性特征，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性的預(yù)防、早期識別及干預(yù)提供可靠的依據(jù)。
馬駿教授團(tuán)隊從6個層面詳細(xì)地進(jìn)行了探索。一是“劑量層面”，探究相同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的不同劑量對安全性的影響；二是“類別層面”，探究同一種類免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同藥品類別以及不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法對安全性的影響；三是“嚴(yán)重程度層面”，探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級毒性”和“嚴(yán)重毒性（3-4級毒性）”發(fā)生方面的差異；四是“詳細(xì)程度層面”，探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑在具體的毒性事件（如肺炎、肝損害、甲低等等）上的安全性差異；五是“腫瘤層面”，探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同瘤種（肺癌、黑色素瘤）中所致毒性的差異；六是“數(shù)據(jù)層面”，嚴(yán)格篩選頭對頭設(shè)計的II/III期臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，再利用高質(zhì)量的安慰劑對照試驗和單臂試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。
根據(jù)研究結(jié)果，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級毒性”和“3-4級毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統(tǒng)治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)用或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療具有更高的安全性。
毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴(yán)重，或可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風(fēng)險；帕姆單抗主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚瘙癢、結(jié)腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風(fēng)險稍高。
綜合證據(jù)發(fā)現(xiàn)：納武單抗在安全性方面——尤其對于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風(fēng)險顯著高于3 mg/kg/3 wk。
該研究是馬駿教授團(tuán)隊關(guān)于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一項重要研究，其內(nèi)容詳實，完成度高、方法學(xué)扎實，研究結(jié)果得到了香港、臺灣、法國、美國的多位知名統(tǒng)計學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)專家的認(rèn)可，為臨床合理使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
