近日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在消化疾病領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊GUT（IF=17.016）上在線發(fā)表了題為“Liquid biopsies to track trastuzumab resistance in metastatic HER2-positive gastric cancer”的文章。首次報(bào)道了基于新一代測(cè)序技術(shù)的血液ctDNA無(wú)創(chuàng)液體活檢可揭示HER2陽(yáng)性胃癌患者對(duì)曲妥珠單抗耐藥的分子圖譜和曲妥珠單抗的耐藥模式，為更好地尋找有效治療靶點(diǎn)和治療策略提供重要理論依據(jù)。徐瑞華教授為文章的通訊作者，王德深、劉澤先和魯運(yùn)新三位博士為共同第一作者。

徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)

既往的ToGA臨床研究證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC）患者的總生存期，但由于胃癌具有高度復(fù)雜的異質(zhì)性，曲妥珠單抗用于胃癌治療存在療效有限和快速耐藥的問(wèn)題。因此需要明確曲妥珠單抗的原發(fā)和繼發(fā)耐藥機(jī)制，以篩選曲妥珠單抗響應(yīng)人群和尋找克服耐藥的治療方案。近期中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了探索，該研究應(yīng)用基于416個(gè)腫瘤相關(guān)基因的靶向測(cè)序技術(shù)，對(duì)78例胃癌患者的配對(duì)組織和血漿ctDNA樣本進(jìn)行深度靶向測(cè)序，并對(duì)24例HER2陽(yáng)性 mGC患者曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療期間進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)基于血漿ctDNA靶向深度測(cè)序的HER2基因拷貝數(shù)變異（SCNA）檢測(cè)結(jié)果與FISH檢測(cè)結(jié)果高度一致，且HER2 SCNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相比CEA能更好地預(yù)測(cè)腫瘤退縮或進(jìn)展，表明基于靶向深度測(cè)序的液體活檢能夠預(yù)測(cè)曲妥珠單抗的治療療效。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者在疾病進(jìn)展后展現(xiàn)出更高的HER2 SCNA，而獲得性耐藥患者HER2 SCNA相對(duì)基線明顯下降。PIK3CA基因突變?cè)谇字閱慰乖l(fā)耐藥患者中顯著富集，在部分曲妥珠單抗耐藥患者的基線和進(jìn)展后的血漿ctDNA中可檢測(cè)到ERBB2/4基因突變。基線血漿中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突變與更差的PFS顯著相關(guān)。此外，本研究通過(guò)體外和體內(nèi)的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了NF1基因突變可導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥，且HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥。

本研究的一系列研究成果表明持續(xù)的ctDNA檢測(cè)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生，揭示潛在的耐藥機(jī)制，并為下一步治療方案的調(diào)整提供有用的線索。

論文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2018/09/29/gutjnl-2018-316522