中大新聞網(wǎng)訊（通訊員唐艷麗）遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病是一類嚴(yán)重的不可逆致盲疾病，迄今幾乎無藥可醫(yī)。其中，CRB1基因突變是最常見的導(dǎo)致Leber先天性黑矇和視網(wǎng)膜色素變性的病因之一。為尋找針對CRB1基因突變相關(guān)的視網(wǎng)膜色素變性疾病的機(jī)制和治療方法，中山大學(xué)中山眼科中心等科研單位組織科研人員進(jìn)行了近10年的科研攻關(guān)，于近日取得突破性進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)CRB1基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素變性樣損傷依賴于腸道微生物入侵，腸道中的細(xì)菌可通過被破壞的腸道屏障和眼部血視網(wǎng)膜屏障移行至視網(wǎng)膜，從而誘發(fā)視網(wǎng)膜炎癥和色素變性樣損傷。通過廣譜抗生素全身治療或在下消化道重新引入功能性Crb1表達(dá)，成功地預(yù)防了眼部疾病的發(fā)生和進(jìn)展。這一工作顛覆了傳統(tǒng)上認(rèn)為人類眼內(nèi)無菌的認(rèn)知，將對遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病的治療產(chǎn)生巨大的影響。

研究概覽圖

遺傳性視網(wǎng)膜變性是與基因突變密切相關(guān)的疑難罕見眼病

遺傳性視網(wǎng)膜變性是一組異質(zhì)性疾病的總稱，它實際上有250多個相關(guān)基因，其中之一就是CRB1。在全球范圍內(nèi)，10%~15%的Leber先天性黑矇以及4%的視網(wǎng)膜色素變性均歸因于CRB1突變。CRB1是一種跨膜蛋白，在細(xì)胞間粘附連接復(fù)合體中至關(guān)重要。在Crb1基因發(fā)生移碼突變造成完全功能缺失的retinal degeneration 8（Rd8）小鼠中，視網(wǎng)膜進(jìn)行性損傷與部分CRB1基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素變性病人中出現(xiàn)的眼底變化非常近似。

Rd8小鼠視網(wǎng)膜上的退行性改變依賴于微生物侵入

在胚胎階段并非所有Rd8小鼠都存在視網(wǎng)膜發(fā)育不良，但在出生后12天小鼠都出現(xiàn)了典型病變。RNA測序發(fā)現(xiàn)，Rd8小鼠視網(wǎng)膜中Slamf1和Ncf4這類“細(xì)菌與病毒識別”有顯著關(guān)聯(lián)的基因表達(dá)增高，促炎基因以及小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤基因也顯著上調(diào)，提示Rd8小鼠視網(wǎng)膜變性存在病原體的參與，而且伴有局部的先天免疫反應(yīng)。

Rd8小鼠視網(wǎng)膜眼底局部免疫反應(yīng)介導(dǎo)的組織損傷

通過對Rd8小鼠視網(wǎng)膜宏轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，有7種細(xì)菌現(xiàn)身于視網(wǎng)膜變性區(qū)域，其中多達(dá)5種是已知的腸道細(xì)菌。

Rd8小鼠視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)腸道共生的細(xì)菌

Crb1基因的功能缺失導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障和結(jié)腸上皮屏障都出現(xiàn)功能障礙

Crb1基因的功能缺失導(dǎo)致腸道屏障結(jié)構(gòu)破壞，促使腸腔內(nèi)細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)。同時，因Crb1基因的功能缺失導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞間的連接復(fù)合體功能缺失，致使外周血內(nèi)的少量細(xì)菌同樣可以經(jīng)過血視網(wǎng)膜外屏障的破壞處進(jìn)入視網(wǎng)膜組織內(nèi)部，造成炎癥和視網(wǎng)膜損傷。

Crb1基因的功能缺失破壞了血-視網(wǎng)膜屏障和結(jié)腸上皮屏障完整

靶向細(xì)菌治療可有效地減輕視網(wǎng)膜的損傷

目前，對于遺傳性視網(wǎng)膜變性療法的開發(fā)主要集中于基因療法。在本研究中發(fā)現(xiàn)，給Rd8小鼠施用廣譜抗生素，可以有效減輕視網(wǎng)膜的損傷、避免進(jìn)一步的變性。

廣譜抗生素療法顯著減少了視網(wǎng)膜病變的數(shù)量和大小

這一成果開辟了CRB1相關(guān)遺傳性致盲眼病與腸道微生物的全新研究方向，給CRB1相關(guān)遺傳性致盲眼病的治療帶來了新曙光，并可能對更廣泛的眼部疾病產(chǎn)生影響。

本論文是中山大學(xué)中山眼科中心在Cell雜志上的首篇論文，中山大學(xué)中山眼科中心、眼病防治全國重點實驗室為論文第一作者單位和通訊作者單位，中山大學(xué)中山眼科中心博士研究生彭善珍、李曄、梁橋星、曾磊，碩士研究生宋宛瑩，以及副研究員李競婧為共同第一作者，魏來教授、張峰教授、Richard Lee教授、魏泓教授為論文的共同通訊作者。