中大新聞網(wǎng)訊（通訊員宋延娜）多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知和神經(jīng)精神功能障礙。值得注意的是，超過50%的MS患者存在認(rèn)知功能損傷。然而，目前的疾病修正治療（disease modifying therapy, DMT）對MS患者的認(rèn)知損傷改善有限。因此，深入研究MS認(rèn)知功能損傷的病理生理機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)進(jìn)而延緩MS認(rèn)知功能的下降至關(guān)重要。
近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉/湯常永團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Cell Reports發(fā)表了題為“Astrocyte-derived CHI3L1 signalling impairs neurogenesis and cognition in the demyelinated hippocampus”的研究論文，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的CHI3L1通過CRTH2/RAGE-β-catenin信號通路參與調(diào)控脫髓鞘海馬的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能。
在脫髓鞘和再髓鞘海馬中，CHI3L1水平、海馬神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能呈動(dòng)態(tài)改變。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相較于健康對照者， MS患者血清和腦脊液中CHI3L1水平明顯升高，血清中CHI3L1含量與認(rèn)知功能評分呈負(fù)相關(guān)。另外，在雙環(huán)己酮草酰二腙/蕾帕霉素（CPZ/Rap）誘導(dǎo)的脫髓鞘海馬中，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)CHI3L1的表達(dá)逐漸上調(diào)，神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells, NSCs）的數(shù)量逐漸減少，神經(jīng)元的樹突長度和復(fù)雜度逐漸下降，學(xué)習(xí)行為受到明顯抑制，而這些改變在再髓鞘過程中得以逆轉(zhuǎn)（圖1）。
圖1 脫髓鞘和再髓鞘海馬中CHI3L1水平、神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和認(rèn)知表現(xiàn)的動(dòng)態(tài)改變
在脫髓鞘海馬中，神經(jīng)干細(xì)胞的分化、新生神經(jīng)元的發(fā)育和功能連接受到抑制。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CPZ/Rap小鼠海馬內(nèi)未成熟神經(jīng)元和成熟神經(jīng)元的細(xì)胞數(shù)量減少，RFP+新生神經(jīng)元的樹突長度、復(fù)雜度和新生神經(jīng)元之間的連接受損，證實(shí)CPZ/Rap抑制了NSCs的分化和新生神經(jīng)元的發(fā)育和功能連接（圖2）。
圖2 CPZ/Rap給藥或CHI3L1過表達(dá)對海馬新生神經(jīng)元發(fā)育和功能連接的影響
星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)特異性敲除Chil1可改善脫髓鞘海馬的神經(jīng)發(fā)生缺陷及認(rèn)知功能障礙。團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用ALDH1L1-CreERT2；Chilflox/flox（Chil cKO）小鼠，發(fā)現(xiàn)Chil cKO逆轉(zhuǎn)了CPZ/Rap處理對NSCs增殖分化、新生神經(jīng)元發(fā)育和認(rèn)知功能造成的損害作用（圖3）。
圖3 星形膠質(zhì)細(xì)胞Chil1的缺失對CPZ/Rap小鼠成年海馬神經(jīng)發(fā)生、新生神經(jīng)元發(fā)育和認(rèn)知功能的影響
CHI3L1與RAGE受體結(jié)合，通過減少β-Catenin信號傳導(dǎo)抑制海馬神經(jīng)元發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)敲降RAGE能挽救CHI3L1過表達(dá)和CPZ/Rap干預(yù)條件下的新生神經(jīng)元發(fā)育異常。此外，調(diào)控CHI3L1/RAGE/β-catenin信號通路可以改善MS小鼠模型中新生神經(jīng)元的發(fā)育缺陷（圖4）。
圖4 CHI3L1抑制海馬新生神經(jīng)元發(fā)育的相關(guān)受體及下游信號通路
聯(lián)合應(yīng)用CRTH2和RAGE抑制劑可挽救脫髓鞘海馬的神經(jīng)發(fā)生缺陷和認(rèn)知功能障礙。聯(lián)合應(yīng)用CRTH2和RAGE抑制劑不僅挽救了脫髓鞘誘導(dǎo)下的NSCs增殖和分化異常，而且促進(jìn)了脫髓鞘海馬中的樹突和棘突發(fā)育，明顯增強(qiáng)了脫髓鞘小鼠的認(rèn)知功能（圖5）。
圖5 阻斷RAGE或/和CRTH2受體對CPZ/Rap小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生、新生神經(jīng)元的發(fā)育和認(rèn)知功能的影響
抑制GSK-3β激活或激活β-catenin信號可挽救脫髓鞘海馬的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能障礙。應(yīng)用GSK3β抑制劑（TWS119）和β-catenin激活劑（BML-284）都能有效抵消脫髓鞘對海馬神經(jīng)發(fā)生和新生神經(jīng)元發(fā)育的抑制作用，并能挽救脫髓鞘海馬的認(rèn)知缺陷（圖6）。
圖6 調(diào)控GSK3β/β-catenin信號通路對CPZ/Rap小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生、新生神經(jīng)元的發(fā)育和認(rèn)知功能的影響
圖7 模式圖
該研究證明來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的CHI3L1是MS患者和小鼠模型中成體神經(jīng)發(fā)生缺陷及認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵分子。通過CHI3L1-CRTH2/RAGE-GSK3β/β-catenin信號通路調(diào)控脫髓鞘海馬的神經(jīng)發(fā)生，可能作為改善神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎性疾病認(rèn)知功能障礙的潛在策略。
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院宋延娜博士、姜維博士后為論文共同第一作者，邱偉教授、湯常永副研究員為論文共同通訊作者。該研究得到中國科學(xué)院遺傳研究所郭偉翔教授的指導(dǎo)。同時(shí)，該研究得到中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部韓曉燕主任、丘秀生老師，以及廣東省科學(xué)院生物與醫(yī)學(xué)工程研究所吳彩霞教授、彭培堅(jiān)工程師的支持和幫助。
