中大新聞網(wǎng)訊（通訊員陳實(shí)）近日，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院陳永明、劉利新教授團(tuán)隊(duì)在國際上第一次闡明了聚合多肽抑制NA激活TLR9的機(jī)制，原創(chuàng)性研究論文以“Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles”為題發(fā)表于2024年8月19日出版的《Nature Nanotechnology》。
機(jī)體異常炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞對正常組織持續(xù)性浸潤、破壞，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭、甚至死亡。目前臨床治療藥物主要是非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗TNF抗體等，存在毒副作用、影響免疫系統(tǒng)、價(jià)格昂貴等問題，尋求新的治療策略是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。
杜克大學(xué)Bruce A. Sullenger教授和哥倫比亞大學(xué)Kam W. Leong教授等最先提出利用可結(jié)合負(fù)電游離核酸（cfNA）的陽離子聚合物抑制炎癥用于紅斑狼瘡等疾病治療的思路（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016）。近幾年，中山大學(xué)陳永明教授和劉利新教授證明陽離子聚合物納米顆粒（cNP）可有效清除NA并緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀（Nat. Commun. 2018; Angew. Chem. Int. Ed. 2019，Adv. Funct. Mater. 2020），采用合成模擬DNA酶降解NA達(dá)到同樣功能（Adv. Funct. Mater. 2023）。進(jìn)而他們將該思路拓展于銀屑病（Sci. Adv. 2020；Biomaterials 2021）、糖尿病足潰瘍（Biomacromolecules 2022）和創(chuàng)傷性腦損傷（Biomacromolecules 2023）等炎癥疾病。在自然界中同樣存在陽離子多肽如抗菌肽LL37，人類免疫缺陷病毒轉(zhuǎn)錄反式激活因子（TAT），不同陽離子多肽與NA結(jié)合產(chǎn)生的復(fù)合物對于TLR9的作用不同。TAT與NA的復(fù)合物抑制TLR9激活，受到TAT富含精氨酸啟發(fā)，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院陳永明、劉利新教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了納米聚精氨酸NA清除劑（PEG-TK-NPArg），發(fā)現(xiàn)該聚多肽能夠有效抑制NA通過TLR9引起的炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)合成的聚多肽不僅能從LL37-NA免疫復(fù)合物中競爭結(jié)合NA，而且PEG-TK-NPArg-NA復(fù)合物中NA的間距與LL37-NA形成的復(fù)合物中NA的間距相比，PEG-TK-NPArg顯著壓縮了DNA鏈段間的距離，使其不能與TLR9二聚體空腔匹配，無法誘導(dǎo)形成TLR9聚集體，從而阻止了炎癥信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大（圖1）。
圖1.合成聚精氨酸納米顆粒通過破壞NA與TLR9之間的多價(jià)相互作用抑制NA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
該研究揭示了陽離子聚精氨酸納米粒與NA形成復(fù)合物中DNA鏈段間距遠(yuǎn)小于LL37-NA復(fù)合物的，這個(gè)變化導(dǎo)致復(fù)合物中DNA鏈段間距不能與TLR9二聚體空腔匹配，不能誘導(dǎo)更多的TLR9聚集及形成下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路放大，從而抑制TLR9的過度激活。在膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，研究證實(shí)了這種納米粒子能夠顯著抑制關(guān)節(jié)炎的癥狀。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對陽離子材料抑制自身免疫疾病機(jī)制的理解，而且為開發(fā)針對游離核酸相關(guān)各種慢性和急性炎癥疾病的新型治療方案提供了有力的科學(xué)指導(dǎo)。另外，這種通過材料調(diào)控核酸與TLR相關(guān)作用的研究還可望為設(shè)計(jì)更有效安全的新型疫苗佐劑提供借鑒。
該研究工作是由中山大學(xué)主持完成的，論文第一作者為中山大學(xué)劉興亮博士研究生，通訊作者為中山大學(xué)陳永明教授、劉利新教授和西湖大學(xué)張?jiān)街斫淌凇?/p>
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-024-01759-2
