中大新聞網(wǎng)訊(通訊員章智琦）6月9日，附屬第一醫(yī)院精準醫(yī)學(xué)研究院唐策研究員團隊聯(lián)合深圳市兒童醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)團隊開展的一項研究，研究首次證明，肺泡巨噬細胞會通過識別從腸道轉(zhuǎn)移到肺部的共生真菌，激活自身促纖維化的病理功能，為今后以固有免疫細胞和共生真菌為靶點，治療和預(yù)防纖維化性疾病提供了科學(xué)依據(jù)。相關(guān)研究成果發(fā)表于免疫學(xué)國際頂級期刊Immunity。

肺纖維化是一種慢性進行性疾病，主要特征是肺組織結(jié)構(gòu)被破壞，肺間質(zhì)出現(xiàn)纖維樣重塑。其病理過程通常表現(xiàn)為肺間質(zhì)成纖維細胞持續(xù)活化，大量膠原蛋白等細胞外基質(zhì)成分沉積，最終導(dǎo)致肺功能逐漸喪失。

肺纖維化的誘發(fā)因素有很多，包括環(huán)境毒物暴露、自身免疫失調(diào)、慢性感染等。目前，TGF-β信號與金屬基質(zhì)蛋白酶等調(diào)控機制在肺纖維化中的作用已被深入研究，但肺內(nèi)共生微生物群，尤其是真菌群落在該病中的參與機制一直不為人知。

Dectin-1（基因Clec7a）屬于C型凝集素受體家族成員，廣泛表達于巨噬細胞、樹突狀細胞等髓系固有免疫細胞表面，能夠識別真菌細胞壁中的β-葡聚糖，進而激活下游免疫信號通路。

雖然它在宿主抗真菌防御中的作用已被系統(tǒng)闡明，但在纖維化性疾病中可能存在的調(diào)控功能還不清楚。

研究團隊在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織樣本和博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中都觀察到，Dectin-1的表達水平顯著上調(diào)，且主要分布在肺泡巨噬細胞群體中。進一步的體內(nèi)外實驗證實，Dectin-1活化后，會促使巨噬細胞從靜息型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化表型，同時伴隨TGF-β與金屬基質(zhì)蛋白酶的上調(diào)，進而促進基質(zhì)重構(gòu)和成纖維細胞活化。

肺纖維化病人和小鼠的肺泡巨噬細胞通過Dectin-1信號轉(zhuǎn)化為促纖維化性細胞

為了找到Dectin-1的上游激活因子，研究人員采用Dectin-1Fc融合蛋白結(jié)合ITS高通量測序技術(shù)，從肺部共生真菌群中成功富集并培養(yǎng)出一株Dectin-1高親和性真菌——側(cè)齒霉屬。

在動物模型中，該真菌在肺部定植后，顯著加重了纖維化的病理特征，而在Dectin-1基因敲除小鼠中，纖維化程度明顯減輕，這證實了其致病機制依賴于Dectin-1介導(dǎo)的識別過程。

在信號機制方面，盡管CARD9被認為是Dectin-1的經(jīng)典下游適配分子，但CARD9敲除或其上游Dectin-2敲除的小鼠模型并沒有出現(xiàn)纖維化緩解的現(xiàn)象，這表明存在CARD9非依賴性信號通路參與其中。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，Raf1作為Dectin-1激活的關(guān)鍵分子，抑制其功能可以有效緩解纖維化程度，減少膠原沉積。這也提示，“Dectin-1–Raf1”是介導(dǎo)側(cè)齒霉屬真菌致病效應(yīng)的主要信號軸，而非“Dectin-1–CARD9”。

該研究不僅填補了真菌性肺共生群在纖維化病理中參與機制的研究空白，還首次證明肺泡駐留的靜息巨噬細胞可通過Dectin-1信號轉(zhuǎn)化為促纖維化巨噬細胞，這顛覆了以往普遍認為肺泡促纖維化巨噬細胞由外周單核細胞浸潤分化而來的認知。

此外，針對Dectin-1–Raf1軸的靶向干預(yù)策略，有望為未來肺纖維化及其他微生物-免疫互作相關(guān)疾病提供新的治療思路。

論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00228-6