中大新聞網訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡文楊）近日，附屬第六醫院胃腸病學研究所李孟鴻教授及其合作團隊在Advanced Science（2022IF=15.1）雜志上發表了題為 “CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation” 的研究論文。該研究發現COP9信號小體亞基6 (CSN6) 通過拮抗斑點型POZ蛋白 (SPOP) 泛素連接酶穩定HMGCS1，進而激活YAP1促進腫瘤的生長，為靶向腫瘤代謝異常的精準治療提供了新思路。

目前，肝癌是一個全球性的健康問題，其發病率和死亡率在世界范圍內不斷上升，其中，肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常見的肝癌形式，大約占肝癌總病例數的90%。超過90%的HCC病例發生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危險因素，主要包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性飲酒、糖尿病或肥胖相關的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。隨著肥胖的流行，NAFLD預計將成為未來HCC的主要原因，而膽固醇升高是NAFLD相關癌癥的重要指標之一，膽固醇由乙酰輔酶A經過30步酶促反應合成，即甲羥戊酸 (MVA) 合成途徑。研究靶向膽固醇合成途徑，有利于發現更加安全有效的NAFLD相關HCC的治療方案與策略。

研究團隊采用大數據進行聯合肝癌組織微陣列免疫組化分析，發現CSN6在腫瘤組織中表達上調且與病人生存率低顯著相關。進一步，采用CRISPR-Cas9基因編輯系統構建肝臟特異性CSN6基因敲除小鼠，通過構建原位肝癌自發模型，研究團隊發現肝臟特異性敲除CSN6可抑制肝臟腫瘤生長，并降低小鼠血液膽固醇水平，這提示CSN6在肝癌發生發展中發揮重要作用。

為了闡明CSN6在肝癌中的作用機制，研究團隊通過免疫共沉淀質譜和定量蛋白質組學分析，確定了68個潛在的CSN6直接作用靶點，并發現CSN6直接結合并調控HMGCS1（MVA合成相關途徑關鍵酶，催化乙酰乙酰輔酶A，生成β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA））的蛋白質水平。進一步，發現CSN6可以調節MDM2的穩定性，從而破壞E3連接酶SPOP的穩定性，對抗SPOP介導的HMGCS1的泛素化和降解過程。因此，CSN6調控HMGCS1蛋白的穩定性，進而促進MVA途徑和YAP1的轉錄激活，從而促進腫瘤的惡性進展。本研究第一次鑒定兩個知名E3連接酶MDM2和SPOP之間存在相互調控，發現MDM2為知名抑癌基因SPOP的E3連接酶，提示SPOP除了在腫瘤突變之外，其低表達也是誘發腫瘤的重要因素之一。

最后，研究團隊構建了患者來源的腫瘤異種移植模型，發現在CSN6高表達的腫瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制劑的療效。該研究確定了CSN6-HMGCS1-YAP1軸在介導HCC發生發展中的關鍵作用。

綜上，該研究通過臨床組織芯片，基因敲除小鼠和蛋白質組學等手段，鑒定了肥胖以及NAFLD相關肝癌發生發展的分子機制，解釋了脂代謝異常與肝癌進展的潛在原因，為NAFLD相關HCC患者的臨床治療提供了潛在的指導策略與方法。

本論文通訊作者為中山大學附屬第六醫院教授李孟鴻、暨南大學醫學院教授張海鵬和中山大學腫瘤防治中心教授周仲國，第一作者為中山大學附屬第六醫院副研究員李凱、博士后張家毓、博士研究生呂海文和碩士研究生楊金能。本研究得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金等項目資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202306827